Fue el arquitecto que sentó las bases del nuevo estilo. Observador de los edificios de la antigua Roma, que medía y dibujaba, asimiló empíricamente todo un conjunto de formas y elementos -capiteles, entablamentos, arcos, puertas…- que después utilizaría en sus obras.

Fue quien abrió la arquitectura del primer Renacimiento con la Cúpula de la catedral de Santa Maria di Fiore de Firenze, quien construyó las primeras iglesias renacentistas y quien creó el tipo de palacio renacentista.

En 1418 ganó el concurso para terminar la catedral de Florencia. Se trataba de construir, sin cimbras, una cúpula de grandes proporciones sobre un tambor octogonal, lo cual le obligó a utilizar una solución gótica, a base de ocho nervios con paneles de enlace. Sobre esta armadura, construyó un doble casquete: uno interior, esférico y otro exterior, de perfil ojival.

El resultado es una cúpula vacía y ligera, de dos cuerpos, coronada con una linterna que permite dar luz al interior sin dejar el cielo abierto. Los trabajos de construcción, realizados entre 1420 y 1436 dejaron maravillado a todo el pueblo florentino y Brunelleschi recibió la fama de arquitecto extraordinario.

El Hospital de los Inocentes fue calificado como la primera obra arquitectónica renacentista. En su pórtico o logia, de amplios vacíos y esbeltas columnas, utiliza el arco de medio punto, el capitel corintio y la bóveda con pechinas (cúpula tallada por cuatro planos), y consigue bellos efectos de perspectiva, ritmo y armonía. En su piso superior aparecen ventanas coronadas con frontón por primera vez en el Renacimiento.
La Iglesia de San Lorenzo, también en Florencia, supuso la creación de un tipo de templo totalmente alejado de los modelos góticos precedentes. Brunelleschi se inspiró en las antiguas basílicas cristianas (que para él eran modelo de arquitectura romana clásica); la cubierta de la nave central es plana, con casetones, y para las naves laterales utiliza la bóveda con pechinas. Para la separación de la nave central de las laterales, se intercala sobre los capiteles un trozo de entablamento, hábil recurso que permite obtener mayor altura sin desproporcionar. El interior de la iglesia se convierte en un espacio ordenado por la visión en perspectiva, modulado por el cuadrado. En efecto, el arquitecto basará todas las medidas en las del cuadrado del crucero (la campata) -el módulo- y su multiplicación o división por dos o cuatro.

En la iglesia florentina del Sant Spirito, utilizará otra vez soluciones similares: sistematización geométrica del plano partiendo del cuadrado del crucero. La proporcionalidad sistemática de todo el conjunto edificado -plano, alzado, columnas, capiteles y cornisas- convierte al edificio (y a todos los edificios renacentistas en general) en una construcción racionalmente comprensible, donde las partes y el todo están relacionadas en clave matemática, y su estructura interna se caracteriza por la claridad.

Su Capilla Pazzi, responde a la combinación armónica del círculo y del cuadrado. Se trata de un pequeño edificio cubierto con cúpula sobre pechinas, precedido de un pórtico formado por seis columnas sobre las cuales descansa una arquitrabe, roto por un arco de medio punto en la parte central.

En el Palacio Pitti, Brunelleschi crea el tipo de palacio urbano renacentista: una masa cerrada sin torres defensivas con claro predominio de la horizontalidad. Utiliza el sillar bocelado, de tradición romana, colocando en la base el sillar rústico, que ofrece la cara sin tallar, lo cual acentúa el efecto de robustez.